藥用級山梨醇的粒度分布對片劑硬度具有確定的、可量化的影響。中位粒徑的減小總體上有利于提高片劑硬度，但存在作用閾值；分布寬度的增加可在一定程度上改善堆積密度從而輔助硬度提升。在制劑工藝開發(fā)中，應(yīng)將山梨醇的粒度分布列為關(guān)鍵物料屬性，結(jié)合壓片壓力與轉(zhuǎn)速等工藝參數(shù)進(jìn)行協(xié)同優(yōu)化，以確保片劑硬度批間穩(wěn)定并滿足質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定要求。建議生產(chǎn)企業(yè)針對特定處方建立山梨醇粒度分布的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)范圍，作為進(jìn)廠物料放行的依據(jù)之一。
1、材料與方法
本研究采用同一生產(chǎn)工藝條件下制備的藥用級山梨醇原料，通過標(biāo)準(zhǔn)篩分法將其分為若干具有不同粒度區(qū)間的級分。采用激光衍射粒度分析儀測定各分級樣品的體積平均粒徑及分布跨度。在固定環(huán)境溫濕度條件下，將各山梨醇樣品與潤滑劑按相同比例混合均勻，采用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)在恒定的主壓壓力與預(yù)壓壓力下壓制平面圓形片劑。片劑壓制完成后，于恒溫恒濕箱中放置規(guī)定時間，使用片劑硬度測定儀對每個樣品組隨機(jī)抽取規(guī)定數(shù)量的片劑進(jìn)行硬度測定，計算平均值與相對標(biāo)準(zhǔn)偏差。
2、粒度分布對粉體性質(zhì)的影響
藥用級山梨醇的粒度分布首先通過改變粉體的堆積狀態(tài)而間接影響壓片過程。細(xì)顆粒比例較高的山梨醇樣品表現(xiàn)出較大的比表面積，顆粒間接觸點數(shù)量增加，靜電力與范德華力作用增強，導(dǎo)致流動性下降。而粗顆粒比例較高的樣品則具有更好的流動性能，但在壓片過程中顆粒重排空間較大，可能影響壓片初期的空氣排出效率。粒度分布較寬的樣品中，細(xì)顆粒可填充于粗顆粒形成的空隙之間，獲得較高的松密度與振實密度，這一特征對壓片時的體積壓縮比和顆粒破碎行為均有直接影響。
3、粒度分布對片劑硬度的作用機(jī)制
片劑硬度的形成源于壓片過程中顆粒的彈性變形、塑性變形及脆性斷裂后的冷焊結(jié)合。山梨醇屬于塑性較強的輔料，其壓縮成型主要依賴顆粒在壓力下的塑性流動與新生表面的分子間結(jié)合力。粒度分布通過以下途徑影響這一過程：其一，中位粒徑的大小決定了單個顆粒在受壓時的絕對變形量。粗顆粒在相同壓力下產(chǎn)生的局部應(yīng)力集中程度較高，顆粒破碎后形成的新鮮表面數(shù)量有限；而細(xì)顆粒由于尺寸較小，更易于發(fā)生全致密的塑性變形，顆粒間結(jié)合界面更為充分，有利于提高片劑硬度。其二，粒度分布寬度影響顆粒的堆積排列方式，較寬的分布有利于形成緊密堆積結(jié)構(gòu)，減少片劑內(nèi)部殘留孔隙，從而增加固體橋連接的總面積。然而，過細(xì)的顆粒比例過高時，壓片過程中氣體難以有效排出，若封閉于片劑內(nèi)部則可能造成層裂或硬度下降。
4、結(jié)果分析與討論
實驗結(jié)果表明，隨著山梨醇樣品中位粒徑的減小，片劑硬度呈現(xiàn)先上升后趨于平緩的變化趨勢。在較細(xì)的粒度區(qū)間內(nèi)，硬度對粒徑變化更為敏感。粒度分布跨度對硬度的影響表現(xiàn)為：在相同中位粒徑條件下，分布較窄的樣品所制片劑硬度略低于分布較寬的樣品，但差異幅度小于中位粒徑變化所引起的變化。這一現(xiàn)象說明，中位粒徑是影響硬度的首要粒度參數(shù)，而分布寬度作為次級調(diào)節(jié)因素發(fā)揮作用。
將不同粒度級分的山梨醇按特定比例混合后，可以觀察到混合體系的片劑硬度并非各組分硬度的線性加權(quán)平均值，而是存在協(xié)同或抵消效應(yīng)。當(dāng)粗細(xì)顆粒比例達(dá)到某一特定區(qū)間時，混合體系的壓片性能優(yōu)于單一粒度級分，表明合理的粒度搭配能夠優(yōu)化顆粒的堆積與變形行為。過度追求單一細(xì)粉或粗粉均不利于獲得最高片劑硬度，生產(chǎn)中應(yīng)根據(jù)目標(biāo)硬度值選擇適宜的粒度分布范圍。
